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    Was sind Biologika, Biologicals?    
 

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Dr. Mesaric

 
 
 

Biologika – Was sind sie? Was können Sie?

Wie wirken Sie?

 

Was sind Biologika?biologika, mikroskop

Die Gruppe der Biologika ist eine relativ neue

Medikamentenklasse. Dabei handelt es sich

um pharmazeutische Produkte, die auf

biotechnologischem Weg hergestellt werden,

also unter Zuhilfenahme lebender Zellen:

Zumeist handelt es sich dabei um Mikro-

organismen, aber auch Kulturen von Säuge-

tierzellen kommen zum Einsatz. Die so gewon-

nenen Wirkstoffe können körpereigenen Molekülen entsprechen oder auch völlig neue

Substanzen sein.

 

Eine lange Geschichte

Die Biotechnologie gehört zu den ältesten Technologien, die die Menschheit entwickelt

hat.

Schon seit Jahrtausenden nutzen Menschen Mikroorganismen für die Herstellung von

Produkten wie Bier, Brot, Käse, Joghurt oder Wein – bei allen handelt es sich um

biotechnologisch hergestellte Produkte.

 

In der Entwicklung von Arzneimitteln jedoch hat die Biotechnologie erst vor relativ

kurzer Zeit Einzug gehalten und ist dabei, die Medizin zu revolutionieren. Sie eröffnet

völlig neue Perspektiven und Möglichkeiten für Diagnostik und Therapie: Die Forschung

geht heute zunehmend daran, die molekularen Grundlagen von Krankheiten zu

analysieren. Durch das so gewonnene Wissen können Angriffspunkte identifiziert werden,

die neue Therapiestrategien eröffnen. Dank der Möglichkeiten der modernen Biotechno-

logie können nun – basierend auf diesen Erkenntnissen – Wirkstoffe produziert werden,

die diese Angriffspunkte („Targets“) genau anvisieren und somit zielgerichtet ins

Krankheitsgeschehen eingreifen. Für die Patienten bedeutet dies eine Therapie, die

direkt am Zielort angreift.

Biotechnologisch hergestellte Medikamente, Biologika, machen zur Zeit „nur“ rund ein

Fünftel aller Arzneimittel bezogen auf Umsatzzahlen aus. Der Sektor der Biologika bringt

jedoch die meisten Medikamenten-Innovationen hervor.

 

Wozu Biologika?

Zum einen wird die Produktion zahlreicher wichtiger Therapeutika in ausreichender

Menge und Qualität erst durch den Einsatz der Biotechnologie möglich. Das Musterbei-

spiel ist Insulin: Aus tierischen Quellen könnte der Bedarf nicht gedeckt werden, dem

Körper würde ein Fremdprotein zugeführt werden und Verunreinigungen wären möglich.

Oder Erythropoietin: Für die Behandlung eines einzigen Dialyse-Patienten bräuchte man

1,6 Millionen Liter menschlichen Urins pro Jahr, um es daraus zu isolieren.

Zum anderen eröffnen Biologika, wie schon oben beschrieben, völlig neue therapeu-

tische Ansätze.

 

Erstens erweitern sie das Spektrum von Angriffspunkten für Arzneimittel. Diese neuen

Targets können Signalmoleküle, deren Rezeptor oder jeder andere Rezeptor sein, z.B.

Ionenkanäle, Hormone oder Enzyme – daher auch die Bezeichnung „Targeted Therapies“.

Die Anzahl sinnvoller Targets wird derzeit auf rund 8.000 geschätzt.

 

Zweitens sind Biologika hochspezifische Stoffwechselmodulatoren. Sie wirken ganz

gezielt auf Zellen und Mediatorsysteme ein, um den Krankheitsverlauf positiv zu beein-

flussen, zum Beispiel indem spezifische Rezeptoren für Wachstumsfaktoren auf

Tumorzellen blockiert werden oder indem der Entzündungsmediator TNF-alpha gehemmt

und damit der zentrale Mechanismus bei LinkAutoimmunkrankheiten abgeschwächt

wird.

 

Die Angriffspunkte der Biologika

Bei der LinkRheumatoiden Arthritis kann es zu fatalen LinkEntzündungen der Gelenke

kommen. Eine zentrale Rolle spielen dabei die T-Zellen des Blutes, deren Aktivierung ein

entscheidendes Startsignal für zahlreiche weitere Entzündungsprozesse darstellt (z. B.

zusätzliche Aktivierung von B-Zellen, Ausschüttung der Entzündungsbotenstoffe TNF-α

und IL-1). 

 

T-Zell-Therapie

Bei der T-Zell-Therapie wird die vollständige Aktivierung von T-Zellen

moduliert. Da T-Zellen in der Entzündungskaskade sehr weit oben stehen, werden mit

dieser Therapie viele nachfolgende Entzündungsreaktionen wie z. B. die Ausschüttung

von TNF-α effektiv gebremst.

 

TNF-α-Blocker

Mit TNF-α-Blockern lässt sich die Wirkung des Entzündungsbotenstoffes TNF-α

hemmen. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass TNF-α eine zentrale Rolle bei

den Entzündungen der Gelenkinnenhaut und bei der Zerstörung der Gelenke spielt.

 

IL-1-Rezeptor-Antagonisten

Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten sind Biologika, die dem Entzündungsbotenstoff

Interleukin-1 entgegenwirken können. Dieser Botenstoff ist bei der Rheumatoiden

Arthritis oft im Überschuss vorhanden und wesentlich an der Gelenkzerstörung beteiligt.

 

B-Zell-Therapie

Bei der B-Zell-Therapie werden die B-Lymphozyten des Immunsystems gehemmt und

auf diese Weise u. a. die Antikörperbildung gebremst.

 

Was Biologika ausmacht

Während klassische synthetische Wirkstoffe im Wesentlichen aus relativ simplen

organischen Verbindungen mit nur einigen Molekülgruppen bestehen und daher in ihrer

Struktur recht stabil sind, bestehen die meisten biotechnologisch hergestellten

Wirkstoffe (therapeutische Proteine) zumeist aus Dutzenden bis zu Hunderten von

Aminosäuren, die zu einer sehr komplexen räumlichen Struktur aufgefaltet sind. Diese

Struktur basiert auf den vielfältigen Wechselwirkungen zwischen den Aminosäuren und

reagiert dementsprechend empfindlich auf Veränderungen ihrer Umwelt. Schon kleinste

Änderungen der umgebenden Lösung (z. B. der Temperatur oder des pH-Wertes)

können diese Struktur – und damit die Wirksamkeit als Medikament – zerstören.

Darüber hinaus müssen bei der Herstellung therapeutischer Proteine die Aminosäure-

ketten dazu gebracht werden, sich zu einer ganz bestimmten räumlichen Struktur

aufzufalten.

Denn nur dann kann das Medikament wie ein Schlüssel im Schloss die Zielstruktur

angreifen und therapeutisch wirksam werden.

 

Will man also zum Beispiel therapeutische Proteine herstellen, die spezielle Rezeptoren

an der Zelloberfläche einer Tumorzelle besetzen und somit blockieren sollen, müssen

diese exakt auf den anvisierten Rezeptor-Typ zugeschnitten sein. Das heißt, die Amino-

säureketten müssen räumlich exakt so aufgefaltet sein, dass sie sich wie ein Schlüssel

ins Schloss in die räumliche Struktur des Targets einfügen. Schon der Austausch oder

die räumliche Fehlstellung einer einzigen Aminosäure eines therapeutischen Proteins wie

z. B. eines Antikörpers würde dessen Funktion verändern.

 

Im Reagenzglas ist dies nicht zu bewerkstelligen. Bei der natürlichen Proteinsynthese

hingegen, also der Produktion von Eiweißmolekülen in der lebenden Zelle, sorgen

verschiedene Enzyme für die korrekte Faltung. Dieser komplexe Prozess kann bislang

chemisch nicht nachgestaltet werden. Daher nimmt man zur Produktion von therapeu-

tischen Proteinen den Umweg über die lebende Zelle: Man nutzt Mirkoorganismen,

tierische oder pflanzliche Zellen, deren Erbsubstanz, die DNA, zuvor dementsprechend

manipuliert wurde, zur Erzeugung exakt jener Proteine, die man benötigt. Das ist das

Prinzip der Biotechnolgie.

Kurz gesagt: Mittels Biotechnologie „zwingt“ man lebende Zellen, genau jene Proteine

herzustellen, die man zu therapeutischen Zwecken benötigt.

 

Chemische „synthetische“

Medikamente/Therapeutika

Biologika

Chemische Synthese „im

Reagenzglas“

Biosynthese durch lebende Zellen

(Bakterien oder tierische Zell-Linien)

Produktion mit meist klassischen

chemischen/biochemischen

Methoden

Komplexer und komplizierter

Herstellungsprozess, eigens angepasst

und optimiert für jeden Wirkstoff

Eher kleine Moleküle mit relativ

einfacher Struktur

Sehr große Biomoleküle mit hochkom-

plexer Struktur, meist Proteine

Entdeckung neuer Therapeutika

meist nach dem Trial-and-Error

Prinzip

Entwicklung neuer Therapeutika von

Anfangan gezielt nach dem Rational-

Drug-Design-Prinzip: Identifizierung des

Targets aufgrund detaillierter Analyse

der Pathogenese – Validierung –

Wirkstoff

Von Chemotherapeutika können

identische Kopien hergestellt

werden (Generika)

Exakte Kopien sind bei großen, hoch-

komplexen Molekülen praktisch unmöglich

(Biosimilars)

Immunreaktion selten

Immunogene Effekte möglich

Wechselwirkung mit anderen

Arzneimitteln

Wechselwirkungen selten

 

Einsatzgebiete der Biologika

Bisher hat die Biotechnologie rund 200 therapeutische Wirkstoffe hervorgebracht, in

Österreich sind rund 150 Präparate zugelassen. Es handelt sich dabei um monoklonale

Antikörper, verschiedene andere therapeutische Proteine, Impfstoffe oder Blutprodukte.

Sie haben die Behandlungsoptionen bei verschiedenen Krebserkrankungen, Aids,

Allergien, Bluterkrankheit oder Asthma entscheidend verbessert und kommen auch bei

Linkrheumatoider Arthritis und LinkPsoriasis erfolgreich zum Einsatz.

 

Monoklonale Antikörper werden meist durch Immunisierung von Mäusen

hergestellt. Dann werden sie biotechnologisch modifiziert, um Abstoßungs-

reaktionen zu vermeiden. Gewisse immunogene Teile des Antikörpers

werden durch Human-DNA ersetzt, wobei je nach Ausmaß der Veränderungen

chimärisierte oder humanisierte Antikörper entstehen.

 

Therapeutische Proteine, die den körpereigenen entsprechen, werden als

„Humanproteine“ bezeichnet. Bei Botenstoffen oder Wachstumsfaktoren

handelt es sich häufig um Humanproteine.

 

„Fusionsproteine“ enthalten Teile verschiedener Proteine. Sie werden aus

neu zusammengesetzten Genen gebildet.

Heute stellen Arzneimittel aus biotechnologischer Produktion rund 20 Prozent

des Medikamentenumsatzes dar. In den USA befinden sich an die 420 Biologika

in Entwicklung. Viele klinische Studien werden mit Biotech-Medikamenten

durchgeführt. Im experimentellen Stadium befinden sich Biologika für weitere

Einsatzbereiche wie Gen-therapie oder Stammzelltherapie. Am Horizont stehen

schließlich auch personalisierte Therapien, bei denen Gene der Patienten als

Vorlage für das Therapeutikum dienen.

 

Der Herstellungsprozess

Biologika entstehen in einem hochkomplexen biotechnologischen Prozess unter Einbin-

dung von Genetik, Molekularbiologie, Mikrobiologie und Verfahrenstechnik, der für jeden

Wirkstoff adaptiert und optimiert wird und damit einzigartig ist.

Der Prozess von Isolation und eventuellen Modifikationen des Wirkstoffgens bis zum

fertigen Therapeutikum besteht aus sehr vielen Schritten, von denen die allermeisten

wieder höchst variabel sind und den jeweiligen Anforderungen entsprechend angepasst

werden müssen. Was unter Laborbedingungen noch recht einfach zu bewerkstelligen ist,

wird im industriellem Maßstab (Scale-Up Prozess) zu einer komplexen technischen

Heraus-forderung. Dabei spielen Expertise und Erfahrung bei Herstellern eine enorme

Rolle.

 

Die Herstellung von Biologika hat sich zu einer wissenschaftlichen Disziplin entwickelt,

die sich in folgende Schritte zusammenfassen lässt: Entwicklung der Master-Zellbank,

Zellkultivierung und Proteinproduktion (Fermentierung), Isolierung und Reinigung der

Proteine aus den Zellen sowie Aufbereitung des Medikamentes zur Verabreichung.

 

Am Anfang steht das Gen, oder die Gene oder die Modifizierung der Gene – also die

Gentechnik. Eine zentrale Rolle spielt dabei die rekombinante DNA-Technologie

beziehungsweise unter der Bezeichnung Genetic Engineering bekannte Techniken.

Gene oder Genabschnitte werden aus dem Genom mit Restriktionsenzymen heraus-

geschnitten, um in Bakterien oder in anderen Zellen, die das entsprechende Protein

produzieren sollen, gebracht zu werden.

 

Das geschieht üblicherweise mit Hilfe von Vektoren wie Plasmiden oder Viren.

„Transformation“ wird dieser Vorgang bei Bakterien genannt, bei Zellkulturzellen ist auch

der Begriff „Transfektion“ gebräuchlich. Eines bleibt gleich: Die Zellen tragen nun neu

kombinierte, „rekombinante“ DNA in sich, deren Produkte als rekombinante Proteine

bezeichnet werden.

Grundsätzlich kommen auch andere Zellen als Wirtszellen in Frage – Hefen, Insekten

oder Pflanzenzellen – dabei sind allerdings noch viele Fragen offen.

In der Praxis werden große, komplexe Moleküle vor allem in tierischen Zell-Linien

produziert, kleinere und einfachere Moleküle in Bakterien.

 

Für monoklonale Antikörper zum Beispiel werden vorwiegend Hamsterzellen verwendet,

genauer gesagt Zell-Linien aus dem Ovar. Die Bezeichnung CHO-Zellen leitet sich von

Chinese Hamster Ovary Cells her. Auch die Zell-Line NS 0 („NS zero“, „nonsecreting

cells“ – bezieht sich auf deren eigene Antikörper) wird verwendet. Beide Zell-Linien sind

als GRAS klassifiziert, was so viel heißt wie „generally regarded as safe“. Bei den

Bakterien kommt vor allem das „Haustier der Mikrobiologen“, E. coli, zum Einsatz.

 

Von den nun transgenen Bakterien oder Zellkulturzellen werden zwei „Banken“ mit

zahlreichen Proben angelegt und in flüssigem Stickstoff tiefgefroren.

Die Master-Zellbank als eiserne Reserve und die Arbeitszellbank, von der Material zur

Inokulation der bis zu 20.000 Liter enthaltenden Produktionsfermenter entnommen wird.

 

Herstellung – Fermentation und Reinigung

Von der Master-Zellbank bis in den 20.000 Liter-Bioreaktor ist es ein weiter Weg. Die

Probe aus der Zellbank muss über mehrere Zwischenstufen geführt werden, bei denen

das Volumen sukzessive erhöht wird. Abgesehen davon, dass die Zusammensetzung der

Nährmedien eine Wissenschaft für sich ist, können minimale Abweichungen in

Temperatur, Sauerstoff/Kohlendioxid-Verhältnis, pH-Wert und zahlreichen anderen

Parametern die Kulturbedingungen und somit das Endprodukt verändern. Außerdem muss

die gesamte Produktion unter aseptischen Bedingungen ablaufen.

 

Aus dem Gemisch von Zellen, Zellbestandteilen, Nährmedium und Abbauprodukten muss

der Wirkstoff unter Erhaltung der biologischen Aktivität und Vermeidung jeder Kontami-

nation nun extrahiert und gereinigt werden. Zu den fixen Stationen gehören Zentrifug-

ationsschritte zur Absonderung von Zellbestandteilen. Für die Anreicherung und

Reinigung des Produkts spielen Chromatografie-Techniken eine große Rolle.

 

Resumé

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel sind als „Biologika“ oder „Biologicals“ bekannt.

Der Name wird abgeleitet vom Herstellungsprozess: Die moderne Biotechnologie hat

ermöglicht, dass große Moleküle wie Hormone, Antikörper, Gerinnungsfaktoren und

andere Eiweißkörper durch Zellen synthetisiert werden, in die zuvor die gewünschte

Erbsubstanz eingebracht wurde. Diese Übertragung mit Neukombination der genetischen

Information führt so zur Bildung von definierten Zellprodukten, die als „rekombinant“

bezeichnet werden.

Da der Vorgang der körpereigenen Produktion entspricht, kann ein biologischer

Syntheseweg nachgeahmt werden.

 

Aufgrund der vergleichbaren Größe und Struktur der Moleküle sind rekombinante

Wirkstoffe den körpereigenen Produkten sehr ähnlich. Bei angeborenem Mangel von

Eiweißstoffen ist eine Substitution dadurch einfach und sicher möglich, wie die jahre-

lange Erfahrung mit Insulin bei Zuckerkrankheit oder Gerinnungsfaktoren bei Hämophilie

(Bluterkrankheit) zeigt.

Neue therapeutische Angriffspunkte in der Medizin sind durch die Programmierung von

Antikörpern entstanden, die gezielt gegen überschießende Entzündungsaktivität,

Rezeptoren, oder andere Bestandteile der Zellen gerichtet sein können.

 

Biologika bieten derzeit noch nicht die Möglichkeit einer tatsächlich personalisierten

Therapie, also für eine einzelne Person die individuelle Therapie zuzuschneidern.

Es kann aber bereits für spezifische Krankheitsprozesse eine Therapie nach Maß

gestaltet werden. Zum Beispiel statt hochdosiertem LinkKortison ein Medikament, das

genau in den krankheitsbildenden Immunprozess bei LinkDarmentzündungen oder

LinkGelenksentzündungen eingreift.

 

Mögliche Nebenwirkungen dieser „Therapie nach Maß“ betreffen Immunreaktionen,

falls der Körper ein Eiweiß als körperfremd erkennt. Die Reaktionen können von

Inaktivierung des zugeführten Moleküls bis zu seltenen allergischen Zwischenfällen

reichen. Dieses Reaktionsmuster wird von Produktfaktoren und Patientenfaktoren

beeinflusst. Weiters ist bei der Entwicklung der Medikamente zu berücksichtigen, dass

Ergebnisse aus Testreihen an isolierten Zellen, Organen oder Tierdaten nicht unbedingt

unverändert übertragbar für die Anwendung beim Menschen sein müssen.

 

Quelle:

Amgen.Press.Academy. “Update:Biologika” Aus der Forschung in die Klinik

8. Februar 2010, Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt „Biologika – Was sind sie? Was können

Sie? Wie wirken Sie?“

 

Weitere Informationen:

 

LinkPatientenaufklärung und Einverständniserklärungen für verschiedene

   Basismedikamente

LinkWas ist eine Basistherapie und was kann sie bewirken?

LinkWelche Basismedikamente (Langwirksame Antirheumatika = LWAR)

   gibt es?

LinkImpfungen bei Immunsupprimierten

Kann man immunsupprimierte Patienten impfen?

LinkHygienetipps und Maßnahmen für immunsupprimierte Menschen zur

   Vermeidung von Infektionen

 

 

 

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